Joanna Jonderko-Bęczkowska

Wzajemny związek pomiędzy zaburzeniami depresyjnymi, farmakologią a zaburzeniami snu

Sen jest zasadniczym elementem ludzkiej egzystencji. Prawidłowy sen u ludzi dorosłych trwa w 80% ok. 7-8 godzin, wyłączając tzw. "short sleepers", którym wystarcza zmniejszona ilość snu do osiągnięcia wypoczynku. Następstwami deprywacji snu są różnego stopnia zaburzenia pamięci, orientacji, nastroju z jego chwiejnością, znużenie, nadmierna senność, trudności w koncentracji uwagi, dochodzi do agresywności, upośledzenia widzenia, co wiąże się ze spadkiem wydolności w pracy oraz zwiększoną wypadkowością.

    Zaburzenia snu są bardzo rozpowszechnione, co trzecia osoba w ciągu roku ma lub miała trudności ze snem. Przyczyną bezsenności w 30% przypadków jest depresja (także tzw. depresja maskowana); inne przyczyny to czynniki fizjologiczne, psychologiczne, toksyczne, choroby i dolegliwości somatyczne oraz tzw. bezsenność pierwotna, która może wtórnie spowodować reakcje depresyjną (należy zauważyć, iż następstwa deprywacji snu pokrywają się częściowo z objawami depresji).

Zaburzenia snu obok innych zaburzeń funkcji regulacyjnych podwzgórza i tworu siatkowatego są objawem osiowym depresji w przebiegu chorób afektywnych. W klasyfikacji ICD 10 jako objaw dodatkowy w rozpoznawaniu epizodu depresyjnego (od lekkiego do ciężkiego) umieszczono zaburzenia snu wszelkiego typu. Obserwuje się dwa warianty tych zaburzeń : jeden, w którym występuje znaczne skrócenie snu nocnego, spłycenie snu i wcześniejsze budzenie się rano oraz drugi, który charakteryzuje zwiększona potrzeba snu. Jednym z objawów dystymii jest również bezsenność. W DSM IV bezsenność lub nadmierna senność występujące niemal codziennie stanowią objaw wchodzący w skład kryterium A, definiującego dużą depresję oraz objaw diagnostyczny zaburzenia dystymicznego. Natomiast jednym z kryteriów depresji typu melancholijnego jest wczesne budzenie się (zwykle 2 godziny przed normalnym czasem). Wśród pacjentów z depresją aż 80-85% ma problemy ze snem, 54% cierpi na inicjacyjną insomnię (latencja snu wydłużona ponad 30 minut), u 59% występuje sen przerywany (budzenie się powyżej 3 razy), u 28% wczesne budzenie z niemożnością ponownego zaśnięcia. Zaburzenia snu są tutaj proporcjonalne do stopnia nasilenia objawów depresyjnych. Nadmierna senność może występować w epizodzie depresyjnym, zwłaszcza u osób młodych, często w parze z zahamowaniem ruchowym w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej oraz w depresji atypowej i chorobie afektywnej sezonowej. Przypadki nie związane z niedoborami snu to bezsenność w depresji u osób młodych.

    Jednocześnie bezsenność jako izolowany objaw stanowi zwiększone ryzyko wystąpienia epizodu depresyjnego. Udokumentowano, że co najmniej dwutygodniowa bezsenność bez poprzednich epizodów depresji zagraża rozwojowi epizodu depresyjnego w przeciągu 3 lat. Aż w 47% nowych przypadków epizodów depresyjnych rozpoznano zaburzenia snu w ciągu ostatniego roku.

    Często stwierdza się depresję u chorych cierpiących na narkolepsję i nocną dysfunkcję oddechową. Z kolei w depresji o ciężkim przebiegu mogą wystąpić takie parasomnie jak brak wzwodu prącia podczas fazy snu REM, a po odstawieniu niektórych leków lub alkoholu zaburzenia zachowania w trakcie snu REM przy jego wydłużeniu z odbicia.

Badaniem polisomnograficznym określa się biologiczne podłoże zaburzeń snu oraz fazy snu; podczas zasypiania znikają fale alfa, pojawiają się kolejno stadia snu NREM:

• stadium 1 - fale theta (15-20 min.)

• stadium 2 - wrzeciona snu (fale 12-14 c/s)

• stadia 3 i 4 - sen głęboki (wolnofalowy).

Po około 40 min. od rozpoczęcia stadium pojawia się pierwszy epizod snu REM (z szybkimi ruchami gałek ocznych), w którym występują fale tzw. zęby piły oraz fale niskonapięciowe, takie jak w stadium 1. Cykl 1 2 3 4 3 2 REM trwa 90-100 min (jest to latencja snu REM). Z kontynuacją snu kolejne fazy REM stają się coraz dłuższe, natomiast faza NREM się skraca. Z wiekiem dochodzi do skrócenia stadiów 3 i 4 oraz snu REM, wzrostu liczby wybudzeń, skrócenia czasu trwania snu nocnego. Występuje większa skłonność do drzemki w ciągu dnia oraz skłonność do przesunięcia fazy snu na wcześniejsze godziny.

Polisomnografia również potwierdza związek pomiędzy depresją a zaburzeniami snu u ponad 90% pacjentów. Występuje specyficzny wzorzec endogenny snu (syndrom super sleep), na który składa się:

• skrócenie całkowitego czasu snu;

• niedobór snu;

• skrócenie latencji snu REM (w depresji latencja snu REM skrócona jest do 45-50 min.);

• wydłużenie pierwszego epizodu snu REM;

• większy odsetek snu REM występuje w pierwszej części nocy (odwrotnie niż w kontrolnej grupie osób bez depresji), występują wtedy koszmary senne;

• więcej stadiów REM w ciągu całej nocy niż w kontrolnej grupie osób bez depresji;

• zwiększenie gęstości ruchów gałek ocznych we śnie REM;

• skrócenie snu wolnofalowego delta (3 i 4 stadium snu);

• wzrost liczby wybudzeń;

• przedwczesne budzenie się rano;

• senność w ciągu dnia.

W przypadku somnolencji sen REM może być skrócony lub wydłużony. W depresji atypowej występuje skrócenie 4 stadium snu.

Badania polisomnograficzne wykluczyły wczesne ranne budzenie jako czynnik różnicujący depresje, nerwice i psychozy afektywne, choć objaw ten ma duże znaczenie w diagnostyce depresji endogennej oraz wskazuje na efektywność elektrowstrząsów.

Istnieje dodatnia korelacja pomiędzy skróceniem latencji snu REM, a głębokością depresji. Jest to czulszy wskaźnik epizodu depresyjnego niż test z Dexametazonem (DST), często zresztą u chorych z depresją i nieprawidłowym wynikiem DST stwierdza się skrócenie latencji snu REM.

Strukturami mózgu odpowiedzialnymi za sen są podwzgórze i twór siatkowaty. Regulacja snu odbywa się poprzez n. gigantocellularis mostu. Przebieg snu związany jest z przekaźnictwem katecholinergicznym miejsca sinawego oraz serotoninergicznym jąder szwu. Pole nakrywki wytwarza iglice mostowo-kolankowo-potyliczne, co aktywizuje układ wegetatywny, powstają marzenia senne w czasie snu REM. Odhamowanie snu REM związane jest ze zmniejszeniem przekaźnictwa noradrenergicznego oraz dopaminergicznego z jednoczesnym pobudzeniem przekaźnictwa cholinergicznego. Tutaj markerem biologicznym jest nadwrażliwość układu cholinergicznego. Acetylocholina skraca okres latencji snu REM. Z kolei spadek aktywności cholinergicznej związany jest z wydłużeniem latencji snu REM. Sen REM jest tłumiony przez wzrost aktywności noradrenergicznej. Funkcje około dobowego oscylatora (zegara biologicznego) tworzą jądra nadskrzyżowane (SCN). Siatkówka i szyszynka, która cyklicznie, zgodnie z wytycznymi SCN wydziela melatoninę. Wykazano zmniejszenie nocnego wydzielania melatoniny u pacjentów z depresją. Redukcja wydzielania melatoniny wydłuża fazę REM snu, mogą wtedy wystąpić koszmary senne.

Nie tylko sama depresja zaburza architekturę snu, również leki stosowane w leczeniu depresji mogą mieć niekorzystny wpływ na jakość snu. Dlatego podczas leczenia pacjenta z towarzyszącą insomnią trzeba mieć na uwadze wpływ stosowanego leku na zapis EEG snu, gdyż poszczególne leki w odmienny sposób oddziaływają na sen. Generalnie długotrwałe stosowane wszystkie leki przeciwdepresyjne tłumią sen REM i wydłużają latencję snu REM.

• Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (TDA).TDA normalizują sen poprzez stłumienie fazy snu REM i wydłużenie stadium 4 snu, czego efektem jest pogłębienie snu. Istnieje korelacja (wykazano to w przypadku amitryptyliny i zymelidyny) pomiędzy działaniem przeciwdepresyjnym, a zwiększeniem aktywności fal delta w pierwszej fazie snu NREM i normalizacją dystrybucji fal delta.

Dezypramina hamuje wychwyt zwrotny noradrenaliny (NA) i serotoniny (5-HT) ale silniej działa cholinolitycznie i u zdrowych osób powoduje tłumienie snu REM.

Imipramina silnie hamuje wychwyt NA, słabiej wpływa na wychwyt 5-HT, wywiera wpływ cholinolityczny, powoduje wydłużenie latencji snu REM i spadek czasu snu REM.

Klomipramina w związku z wpływem cholinolitycznym silniej tłumi sen REM niż dezypramina i nortryptylina. Tłumienie snu REM przez pierwsze noce wskazuje na jej efektywność.

Nortryptylina blokuje wychwyt 5-HT i NA, działa średnio cholinolitycznie. Mimo działania pobudzającego nie pogarsza ciągłości snu.

Amitryptylina silnie hamuje wychwyt 5-HT i działa antycholinergicznie ale słabo wpływa na wychwyt NA. Redukuje 60-89% snu REM. Wydłuża silniej latencję snu REM od nortryptyliny. Wydłużenie latencji REM jest proporcjonalne do skuteczności działanie leków.

Trimipramina podobnie ja amitryptylina u chorych depresyjnych wydłuża całkowity sen nocny, poprawia jego jakość, wydłuża drugą fazę snu.

Doksepina poprawia ciągłość snu, początkowo skraca okres zasypiania, później wydłuża go i ostatecznie obniża jakość snu.

Opipramol ułatwia zasypianie.

Protryptylina wpływa na regulację oddechu w fazie NREM, stąd jej zastosowanie w bezdechu śródsennym. Niestety może nasilać nocne arytmie. Również stosowana obok imipraminy i klomipraminy w leczeniu katalepsji.

• Selektywne inhibitiry serotoniny i noradrenaliny (SNRI)

Wenlafaksyna (Effectin, Effexor), Milnacipram. Wśród działań ubocznych występuje niekiedy bezsenność.

• Inhibitiry wychwytu zwrotnego noradrenaliny

Wiloksazyna i maprotylina tłumią sen REM.

Reboksetyna może powodować bezsenność.

• Selektywne inhibitory wychwytu serotoniny. Leki tej grupy redukują kontynuację snu.

Paroksetyna u zdrowych ochotników zmniejsza czas snu REM, zmniejsza całkowity czas i efektywność snu; Zwiększa ilość przebudzeń oraz latencję snu REM.
ostatecznie jednak pogarsza jakość snu.

Leków z grupy SSRI nie powinno się stosować w bezsenności, a ich zastosowanie często wymaga skojarzonej terapii lekami o działaniu nasennym. Niekiedy odwrotnie, u niektórych chorych obserwuje się nadmierną senność, częściej podczas stosowania paroksetyny i fluwoksaminy, rzadziej przy stosowaniu sertraliny i fluoksetyny. Przerwanie leczenia TAD lub SSRI niezależnie od sposobu może skutkować zaburzeniami wzorca snu obok innych objawów (zawrotów głowy, zaburzeń apetytu, apatii), co bywa uznane za nawrót depresji, szczególnie przy odstawieniu krótkodziałających SSRI (paroksetyny), niż przy odstawieniu długodziałających SSRI (fluoksetyny).

Tianeptyna (Coaxil) nie zmienia snu REM. Wśród objawów niepożądanych rzadko wymienia się m.in.: bezsenność, nadmierną senność, koszmary nocne.

Mianseryna (Miansan, Lerivon) tłumi sen REM. Z dobrym skutkiem poprawia sen. Na początku leczenia pojawia się często nadmierna senność.

Nefazodon powoduje zwiększoną ciągłość snu, nie wpływa na długość snu REM u pacjentów depresyjnych.

U zdrowych ochotników nie zmienia również snu REM i ma mały wpływ na kontynuację snu. Spośród leków przeciwdepresyjnych ma wyjątkowo korzystny wpływ na sen.

Trazodon. Nie wpływa na sen REM. Podczas leczenia trazodonem obserwowano w niektórych przypadkach nadmierną senność lub bezsenność.

Mirtazapina (Remeron). Podany przed zaśnięciem korzystnie wpływa na sen, skraca latencję snu, częstość nocnych wybudzeń zmniejsza się na korzyść głębszych faz snu, a latencja snu wzrasta. Istotnym jest fakt, że mirtazapina nie zmienia czasu reakcji i czujności w następnym dniu.

Bupropion. Wśród najczęściej występujących działań ubocznych występuje bezsenność.

Nieselektywne (fenelzyna, tranylcypronina) powodują bezsennośc.

Selektywne odwracalne inhibitory MAO-A (RIMA) podobnie jak SSRI redukują kontynuację snu, tłumią sen REM (silniej niż TAD lub SSRI) po kilku dniach stosowania wydłużają latencję snu REM, skutkiem czego powodują senność, niekiedy bezsenność związaną z nasileniem obrotów 5-HT.

Moklobemid (Aurorix) stosuje się również w leczeniu narkolepsji i zespołu Kleinego-Levina.

Najbardziej sen REM tłumią leki z grupy RIMA, najmniej z grupy SSRI, pośrednio TAD.

Działanie przeciwdepresyjne nie zawsze jest skojarzone ze snem REM. Leki, które nie wykazują wpływu na sen REM to : trazodon, trimipramina, nefazodon, tianeptyna, amineptyna. Jednocześnie wiele leków, które tłumią sen REM nie mają działania przeciwdepresyjnego (barbiturany, amfetamian, meprobamat).

Istnieje wprost proporcjonalna zależność pomiędzy siłą działania leków przeciwdepresyjnych a ich komponentem sedatywnym. Najsilniej uspokajająco działają trimipramina, amitryptylina, opipramol, doksepina, trazodon, nefazodon, słabiej nortryptylina, dezypramina, protryptylina, MAOIs, imipramina, klomipramina i dibenzepina.

Podsumowując, w zaburzeniach snu zalecane są : nefazodon, mianseryna, mirtazapina i trimipramina.

W epizodzie depresyjnym korzystny, choć krótkotrwały wpływ, głównie na nastrój ma sama deprywacjc snu, szczególnie w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych. Taki efekt wymuszonej bezsenności po jednej nieprzespanej nocy jest czynnikiem dobrze rokującym w terapii TDA. Stosowana jest też jako metoda potencjonalizacji leczenia przeciwdepresyjnego, polegająca na deprywacji snu dwa razy w tygodniu.

Efekt nasenny leków przeciwdepresyjnych pojawia się z ich działaniem przeciwdepresyjnym; do tego czasu można zastosować neuroleptyki lub leki nasenne.

Lit wydłuża sen wolnofalowy, co ma związek z hamowaniem wytwarzania cGMP (podobnie jak karbamazepina). Przy poziomie litu ponad 0,7 mEq/l występuje skrócenie snu REM u chorych depresyjnych, maniakalnych i u zdrowych osób. Lit nie zmienia snu delta. Nagłe odstawienie litu przywraca początkową długość snu REM ale nie powstaje zjawisko odbicia snu REM. Lit stosuje się też w zespole Kleinego-Levina.

Karbamazepina wyraźnie wpływa na sen wolnofalowy. Po 5 dniach leczenia wydłuża go dwukrotnie Przy dawkach powyżej 400 mg/d redukuje sen REM. Wyrównuje latencję snu REM u chorych z szybką zmianą faz oraz u tych, u których istniały zaburzenia snu przed leczeniem.

Kwas walproinowy nieznacznie powoduje wzrost 1 lub 2 i 3 fazy snu.

Stosowane są w depresji agitowanej, w depresji z objawami psychotycznymi, również do korekty snu. W bezsenności stosuje się je w dawce 1/4 do 1/3 dawki, stosowanej w zaburzeniach psychotycznych. Mogą powodować złe samopoczucie dnia następnego. Wykazano, że przewlekłe stosowanie neuroleptyków powoduje zaburzenia snu u pacjentów w podeszłym wieku. Kojarzenie ich z TAD daje nadmierną sedację oprócz innych poważnych objawów niepożądanych.

Sen REM hamuje chlorpromazyna i tiorydazyna. Zasypianie ułatwiają chlorpromazyna, lewomepromazyna, promazyna, tiorydazyna, chlorprotiksen.

Pochodne alifatyczne fenotiazyn działają najsilniej sedatywnie, co wiąże się ze zwiększeniem snu wolnofalowego.

Chlorpromazyna ułatwia zasypianie, wydłuża czas snu, redukuje przebudzenia. Po odstawieniu nie występuje bezsenność z odbicia. Jest najczęściej używanym lekiem do korekty snu.

Tiorydazyna, mezorydazyna wydłużają łączny czas snu i redukują czas śródnocnej bezsenności. Małe dawki wydłużają sen REM i skracają latencję snu REM. Duże dawki nie wpływają na sen REM.

Działanie butyrofenonów zależne jest od dawki. Małe dawki wydłużają czas nocnych wybudzeń, duże i przez dłuższy okres stosowane mają działanie sedatywne. Po odstawieniu leku działanie to znika.

Sulpiryd skraca latencję snu i okres bezsenności w przebudzeniach, wydłuża 2 fazę snu, skraca 3 lub wydłuża sen REM. Podawany wieczorem może powodować trudności w zasypianiu.

Klozapina początkowo działa sedatywnie, później to działanie znika. Skraca sen REM.

Działanie nasenne wiąże się z działaniem sedatywnym. Najsilniej działają chlorfeniramina, difenhydramina, hydroksyzyna i prometazyna. Skracają latencję snu ale już po pierwszym dniu wytwarza się tolerancja odnośnie tego działania. Difenhydramina i prometazyna wydłużają sen wolnofalowy i 2 fazę snu u zdrowych osób. U chorych nie ma tego efektu. Difenhydramina i prometazyna tłumią sen REM. Mają też działanie antycholinergiczne.

Biperyden tłumi sen REM, wydłuża latencję snu REM, szybko rozwija się tolerancja. Odstawienie skutkuje skróceniem latencji snu REM z odbicia.

Zwiększają latencję snu, ilość przebudzeń, hamują sen REM, NREM i czas snu.

Alfa-metyldopa, środki antyarytmiczne, leki beta-adrenolityczne, blokujące katecholaminy np. cimetydyna, teofilina, diuretyki, leki anorektyczne, steroidy, preparaty tarczycy.

Wycofano się już w farmakoterapii bezsenności za stosowania soli bromu, barbituranów, wodzianu chloralu i meprobamatu na rzecz pochodnych benzodiazepiny.

Barbiturany skracają latencję snu, ilość przebudzeń, hamują sen wolnofalowy i sen REM.

Pochodne benzodiazepiny stosowane w niskich dawkach wykazują działanie uspokajające, a w wyższych nasenne, które zanika w wyniku rozwoju tolerancji. Na skutek uzależnienia po odstawieniu leku występują objawy abstynencyjne, wśród których wyróżnia się m.in. zaburzenia snu, obserwowane u 71% chorych. Ryzyko wytworzenia się tolerancji jest wprost proporcjonalne do siły działania i odwrotnie proporcjonalne do okresu półtrwania leku (najszybciej, po tygodniu podczas systematycznego stosowania alprazolamu, temazepamu, lorazepamu, triazolamu), po nagłym odstawieniu tych leków częściej występuje zespół odbicia ("rebound"), na który składa się m. in. bezsenność. Ze względu na szybki rozwój tolerancji objawy abstynencyjne mogą być obserwowane już w trakcie kuracji tymi lekami. W trakcie leczenia benzodiazepinami o długim okresie półtrwania, takich jak : flurazepam, diazepam, klonazepam może pojawić się nadmierna sedacja i senność w ciągu dnia następnego. Tolerancja rozwija się po miesiącu ich stosowania. Zwykle objawy abstynencyjne występują po 2-4 dniach od odstawienia leku.

Benzodiazepiny tłumią stadium 1 snu i sen wolnofalowy NREM, opóźniają występowanie stadium snu REM (flurazepam, lormetazepam, nitrazepam, temazepam, triazolam), skracają 3 i 4 stadium snu, zmniejszają liczbę przebudzeń. Benzodiazepiny nieznacznie tłumią sen REM zwłaszcza w 1 i 3 części nocy, zmniejszają amplitudę fal delta i theta, wydłużają całkowity czas snu i stadium 2. Po odstawieniu następuje szybki powrót do stanu wyjściowego. Działanie nasenne benzodiazepin związane jest z wpływem na interneurony GABA-ergiczne, hamujące aktywność struktur odpowiedzialnych za sen i czuwanie, nie wpływają na neuroprzekaźnictwo serotoniny.

Działanie kliniczne benzodiazepin ujawnia się skróceniem czasu zasypiania i wydłużeniem łącznego okresu snu w krótkotrwałej terapii. Istotne jest, by przyjmować lek na pół godziny przed planowanym pójściem spać.

Benzodiazepiny mogą wywoływać reakcje paradoksalne i zamiast działania nasennego powodować pobudzenie psychoruchowe, co ma związek z odhamowaniem dotąd tłumionych reakcji impulsywnych, złości i frustracji. Takie zachowanie najczęściej obserwuje się po alprazolamie, triazolamie, lorazepamie, również po innych słabiej działających benzodiazepinach (np. po oksazepamie).

• 1, 4-Benzodiazepiny o długim okresie półtrwania i słabym powinowactwie do receptorów
  Flurazepam, kwazepam istotnie skracają okres bezsenny, słabo rozwija się tolerancja, nie powodują objawów odstawiennych. W przypadku braku poprawy po 2-3 tygodniach należy odstąpić od takiego leczenia.

• 1, 4-Benzodiazepiny o pośrednim lub długim czasie półtrwania i pośrednio silnym powinowactwie do receptorów
  Nitrazepam jest skuteczny w pierwszym tygodniu, tolerancja rozwija się po 3 tygodniach. Bezsenność z odbicia obserwuje się przez 3 kolejne noce. Częstym objawem niepożądanym jest senność na drugi dzień.

• 1, 4-Benzodiazepiny o krótkim okresie półtrwania i małym powinowactwie do receptorów Temazepam wydłuża łączny czas snu, objawy tolerancji rozwijają się po tygodniu stosowania leku Najczęstszym objawem niepożądanym jest senność na drugi dzień, niekiedy nadpobudliwość i lęk, rzadko upośledza funkcje kognitywne.

• 1, 4-Benzodiazepiny o krótkim okresie półtrwania i silnym lub średnio silnym powinowactwie do receptorów .

Flunitrazepam (Rohypnol), Loprazolam (Havlane) wydłużają czas snu, nie skracają latencji snu.

Lormeprazepam (Noctofer ). Bardzo szybko rozwija się tolerancja, częsta bezsenność z odbicia. Skuteczność i objawy odstawienne niezależne od dawki.

Flunitrazepam. Po tygodniu stosowania rozwój tolerancji, wywołuje amnezję następczą, a przy odstawieniu bezsenność o odbicia.

Midazolam. Przy stosowaniu występuje zależność pomiędzy wysokością dawki a występowaniem bezsenności z odbicia. Znacznie poprawia parametry snu. Często występują nasilone zaburzenia pamięci.

Szybko rozwija się tolerancja, nie rozwija się senność w ciągu dnia następnego. Przydatny u chorych z bezsennością w środku nocy.

Briotizolam, triazolam,estazolam nie skracają latencji snu ale redukują czas bezsenności w okresie

przebudzeń. Ze stosowaniem tych leków występuje duże ryzyko wystąpienia niepożądanych objawów zaburzeń psychicznych.

• Klonazepam ma zastosowanie również w leczeniu zaburzeń zachowania podczas snu REM.

Teoretycznie byłoby interesujące połączenie benzodiazepin z melatoniną. Nie wykazano przeciwdepresyjnego działania melatoniny, ale istnieją dane, iż podawanie melatoniny może łagodzić objawy zaburzeń snu związane z depresją. Melatonina może skracać czas zasypiania, zmniejszać ilość wybudzeń, wydłużać czas snu głębokiego, skracać stadium 1 snu, wydłużać całkowity sen REM. W odróżnieniu od typowych leków nasennych nie daje zaburzeń koncentracji i senności dnia następnego. Udowodniono, że jest skutecznym lekiem w terapii chronobiologicznych zaburzeń snu, zaburzeń snu u osób niewidomych, pacjentów geriatrycznych, również z chorobą Alzheimera oraz dzieci autystycznych. Dawki melatoniny rzędu 0,1-0,3 mg/d dają poziomy zbliżone do fizjologicznych, większe dawki mają działanie farmakologiczne (po podaniu 1 mg jej poziom jest około 10-krotnie wyższy od normalnego). W praktyce klinicznej powinna być więc stosowana w dawkach do 1 mg. Podawana przez okres kilku tygodni jest dobrze tolerowana przez pacjentów i nie daje w zasadzie żadnych działań ubocznych. By zbadać, czy istnieje niedobór melatoniny należy oznaczyć metabolit 6-SMT w moczu ze zbiórki nocnej. Leczenie melatoniną można kojarzyć z fototerapią, która normalizuje rytm dobowy wydzielania melatoniny. Samą fototerapię stosuje się w chorobie afektywnej sezonowej, w przywracaniu prawidłowego rytmu dobowego u pacjentów z chorobą Alzheimera z nieuszkodzonym narządem wzroku oraz u osób młodych, pracujących na zmiany. Naświetlania w porze wieczornej powodują u 62% chorych zaburzenia snu. Fototerapia ma również zastosowanie w potencjonalizacji leczenia przeciwdepresyjnego.

W badaniu EEG nie ma różnic we wpływie na zapis pochodnych imidazopirydyny i benzodiazepin. Mają szybki początek działania od 30 do 60 min. , dlatego są skuteczniejsze w ułatwianiu zasypiania, niż w utrzymaniu ciągłości snu. Leki te są przydatne w terapii bezsenności u pacjentów leczonych fluoksetyną, sertraliną, paroksetyną.

• Zopiklon (Imovane). Nie stwierdzono występowania tolerancji przy stosowaniu dawki 7,5 mg/d. Są tylko pojedyncze doniesienia o wystąpieniu senności, zaburzeń pamięci i funkcji poznawczych oraz nadpobudliwości. Obserwowano również działanie paradoksalne, takie jak objawy psychotyczne, amnezje, w pojedynczych doniesieniach również objawy abstynencyjne. Zopiklon posiada wysokie powinowactwo do receptorowego kompleksu GABA, wiążąc się w innym miejscu, aktywuje kanał chlorkowy, nasilając transmisję GABA-ergiczną, skąd jego duża efektywność. Nie obserwuje się nadużywania leku. Skraca latencję snu, redukuje 1 stadium snu, nieznacznie wydłuża 2 stadium snu. Korzystniej od benzodiazepin działa na sen głęboki (wydłuża 3 i 4 stadium snu), nie zmienia istotnie snu REM. Powoduje wzrost amplitudy fal delta i theta. Siła działania nasennego i uspokajającego jest porównywalna z benzodiazepinami, słabiej działa miorelaksacyjnie i przeciwagresywnie. Najbardziej skutecznie działa w stosunku do pierwszej fazy snu, u pacjentów do 60 roku życia oraz u tych, u których zaburzenia snu utrzymywały się nie dłużej niż 12 miesięcy.

• Zolpidem (Stilnox). Skraca sen REM, NREM, ułatwia zasypianie, pogłębia sen, nie powoduje zaburzeń oddychania ale może nasilić bezdechy. Po odstawieniu często występuje bezsenność z odbicia. Najczęściej spotykanym objawem niepożądanym obok innych jest senność w ciągu dnia. Klinicznie działanie zolpidemu i triazolamu nie wykazywało istotnych różnic w badaniach.

• Zaleplon (Sonata) to nowy lek wprowadzony do krótkoterminowego (do 10 dni) leczenia bezsenności u osób dorosłych i w podeszłym wieku. Wiąże się z receptorami GABA-BZD. Okres półtrwania ok. 1 godziny. Skraca latencję snu, bez wpływu na ciągłość i długość czasu snu. Nie wywołuje tolerancji, uzależnienia, bezsenności z odbicia. Brak interakcji z paroksetyną. Z imipraminą (75 mg) zaleplon w dawce 20 mg nasila upośledzenie sprawności psychomotorycznej oraz wzmaga ospałość następnego dnia.

W leczeniu snu należy pamiętać o równoległym stosowaniu działań pozafarmakologicznych, takich jak : odpowiednia higiena snu, oddziaływania psychologiczne i psychoterapeutyczne.

Bibliografia:

Armitaga R., Yonkers K., Cole D.: A multicenter, double-blind comparison of effects of nefazodone and fluoxetine on sleep architecture and quality of sleep in depressed outpatients. J Clin Psychofarmacol 17 (3): 161-168
Axt A.: Autism viewed as a consequence of pineal gland malfunction, Farmakoterapia w psychiatrii i Neurologii, 98, 1, 112-134
Gillin J.C.; Treatment of insomnia in Patient With Concomitant Depression. Psychiatric Times, 2000
Gmitrowicz A.: Zaburzenia snu w praktyce psychiatrycznej, Postępy Psychiatrii i Neurologii 96, 5, 171-176
Kaplan H. Sadock B., red. Sidorowicz S.: Psychiatria Kliniczna, Urban & Partner, Wrocław 1995
Kaplan H., Sadock B., red Sidorowicz S.: Farmakoterapia w Zaburzeniach Psychicznych, Urban & Partner, Wrocław 1998
Kostowski W.: Uwagi na temat mechanizmów działania leków przeciwdepresyjnych : porównanie leków klasycznych z lekami nowej generacji, Farmakoterapia w Psychiatrii i Neurologii, 2000, 1, 5-17
Kostowski W., Pużyński S.: Psychofarmakologia Doświadczalna i kliniczna, PZWL, Warszawa 1996
Prusiński A.: Zaburzenia snu. Farmakoterapia w psychiatrii i Neurologii,, 98, 1 3-44
Nowak J..Z., Zawilska J. B.: Zegar Biologiczny i rytmika około dobowa, Farmakoterapia w Psychiatrii i Neurologii, 98,1, 5-32
Pinder R.M.: Farmakologiczne postawy stosowania leków przeciwdepresyjnych w praktyce klinicznej, Farmakoterapia w psychiatrii i Neurologii, 2000,1, 58-73
Rybakowski J., Jaracz J.: Farmakologiczne i Kliniczne własności wenlafaksyny, nowego leku przeciwdepresyjnego, Farmakoterapia w Psychiatrii i Neurologii, 2000, 1, 83-96
Rzewuska M.: Leczenie Bezsenności. Farmakoterapia w Psychiatrii i Neurologii, 98, 1, 56-92
Rzewuska M.: Leczenie farmakologiczne w psychiatrii, PZWL, Warszawa 1997
Rzewuska M.: Leczenie zaburzeń psychicznych, PZWL, 2000
Skene D. J. , Lockley S. W., Arendt J.: Melatonin and Circardian Sleep Disorders. Farmakoterapia w Psychiatrii i Neurologii, 98, 1, 93-102
Somon G. E., Von Korff M.: Prevalence, burden and treatment of insomnia in primarycare. Am J Psychiatry 154, 10, 97
Zyss T., Szymusik A.: Zopiklon u pacjentów leczonych ambulatoryjnie z powodu bezsenności. Farmakoterapia w psychiatrii i Neurologii, 98, 1, 135-144.
 

Jako ilustracje wykorzystaliśmy reprodukcje obrazów p. Zdzisława Beksińskiego (http://www.webmarket.com.pl/beksinski)

JOANNA JONDERKO-BĘCZKOWSKA - lekarz medycyny, specjalista psychiatra, ukończyła Śl. A. M. w 1989 r., pracuje w SPZOZ Państwowy Szpital dla Nerwowo i Psychicznie Chorych w Rybniku